IF 9.685｜田德安/項濤教授研究團隊揭示非酒精性脂肪性肝病和慢性腎臟疾病間的關(guān)聯(lián)機制
越來越多的流行病學證據(jù)表明，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是慢性腎臟疾病(CKD)的獨立危險因素，但NAFLD與CKD之間的調(diào)節(jié)機制尚不清楚。2023年，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院田德安/項濤教授在Cell Death & Disease (IF 9.685)上發(fā)表題為“Genetic deletion of phosphodiesterase 4D in the liver improves kidney damage in high-fat fed mice: liver-kidney crosstalk”的研究論文。該研究指出脂肪肝高表達的PDE4D通過TGF-β1-SMAD信號介導腎損傷，揭示PDE4D可能是NAFLD和相關(guān)腎損傷之間的關(guān)鍵介質(zhì)，同時證明PDE4抑制劑羅氟司特是NAFLD相關(guān)CKD的潛在治療策略。
研究結(jié)果分享
1、肝臟PDE4D缺乏改善了HFD誘導的肝脂肪變性和相關(guān)腎損傷
高脂肪飲食(HFD)是NAFLD和腎功能障礙的致病因素，作者發(fā)現(xiàn)HFD喂養(yǎng)后小鼠肝臟PDE4D表達顯著增加，而腎臟PDE4D表達不變。隨后構(gòu)建了肝臟特異性PDE4D敲除(PDE4D-LKO)小鼠，高脂喂養(yǎng)后，PDE4D-LKO小鼠的異常代謝不僅得到明顯好轉(zhuǎn)，HFD誘導的肝臟腫脹和脂質(zhì)沉積也大大減輕。進一步分析發(fā)現(xiàn)，PDE4D-LKO小鼠腎臟對胰島素敏感性增加，此外小鼠的腎臟重量和腎周脂肪重量顯著降低，腎功能也得到改善。這些發(fā)現(xiàn)表明肝臟PDE4D缺乏改善了HFD誘導的肝脂肪變性和相關(guān)的腎損害。
圖1. 肝臟PDE4D缺乏改善了HFD誘導的肝脂肪變性和相關(guān)的腎損害
2、AAV介導的PDE4D過表達加重腎損傷
作者先前的研究表明PDE4D在肝臟中過表達可誘導肝脂肪變性。為了進一步研究肝臟PDE4D對腎臟結(jié)構(gòu)和功能的影響，研究人員借助AAV8病毒載體實現(xiàn)了小鼠肝臟中PDE4D的過表達。分析發(fā)現(xiàn)AAV8-PDE4D處理的小鼠表現(xiàn)出胰島素耐受以及肝臟胰島素信號的受損；不僅如此，小鼠腎臟胰島素信號也受到損害。此外，肝臟中PDE4D的過表達導致腎臟發(fā)生損傷，并伴有腎臟重量增加、血清肌酐和BUN水平升高，以及膠原積累和細胞凋亡增加。這些結(jié)果表明肝臟PDE4D的過表達在NAFLD和腎損傷中起關(guān)鍵作用。
圖2. AAV介導的PDE4D過表達加重腎損傷
3、肝臟PDE4D通過TGF-β1途徑介導NAFLD相關(guān)腎損傷
大量研究表明，TGF-β是CKD中驅(qū)動纖維化的主要因素，其通過激活Smad依賴性和Smad非依賴性信號通路起作用。作者前期的研究表明PDE4D過表達足以通過CD36-TGF-β1通路觸發(fā)NAFLD，在此研究人員發(fā)現(xiàn)肝臟PDE4D基因缺失確實導致TGF-β1和CD36蛋白水平下降，并顯著降低HFD喂養(yǎng)小鼠腎臟中TGF-β1的表達、SMAD2的磷酸化以及血清中循環(huán)TGF-β1的水平；相反，AAV8-PDE4D處理小鼠腎臟中TGF-β1和p-SMAD2蛋白水平顯著升高。體外用感染Ad-PDE4D或Ad-EV的肝細胞上清液處理HK-2細胞，同樣得到了類似的結(jié)果。表明，TGF-β1可能在肝臟PDE4D介導的NAFLD和相關(guān)CKD中發(fā)揮重要作用。
圖3. 肝臟PDE4D通過TGF-β1途徑介導NAFLD相關(guān)腎損傷
4、PDE4抑制劑羅氟司特可減輕高脂飲食引起的腎損傷
羅氟司特是一種選擇性PDE4抑制劑，前期的研究證實了羅氟司特對HFD誘導的NAFLD具有治療作用。作者研究了羅氟司特是否可以改善高脂肪飲食引起的腎損傷。HFD喂養(yǎng)16周后給予羅氟司特給藥，4周后檢測發(fā)現(xiàn)小鼠的腎臟重量、循環(huán)肌酐及BUN水平顯著降低，同時腎臟脂質(zhì)沉積減少，膠原沉積和細胞凋亡得到顯著改善，此外，羅氟司特治療降低了HFD喂養(yǎng)小鼠腎臟中TGF-β1和SMAD2磷酸化的蛋白表達。這些結(jié)果表明PDE4抑制劑羅氟司特可能是一種通過抑制肝臟PDE4D來預(yù)防或治療NAFLD相關(guān)CKD的潛在方法。
圖4. PDE4抑制劑羅氟司特可減輕高脂飲食引起的腎損傷
結(jié)論
本研究證明HFD喂養(yǎng)特異性地誘導肝臟中PDE4D的表達，PDE4D高表達加重肝臟脂質(zhì)沉積和胰島素抵抗，進而促進TGF-β1分泌入血，導致腎臟損害。肝臟PDE4D基因缺失或使用PDE4抑制劑羅氟司特治療可有效逆轉(zhuǎn)HFD誘導的腎功能障礙。這些研究結(jié)果為CKD提供了一種新的治療策略。
