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IF 9.207 ‖ 南京師范大學郭志剛/潘飛燕團隊揭示鐵過載導致胰島β細胞分泌功能障礙的機制

1、OGG1缺乏導致INS分泌受損

通過對長期高劑量FeSO4飲食的小鼠進行分析，發(fā)現高劑量FeSO4顯著抑制了β細胞的INS分泌、損害細胞活力。有研究表明，氧化應激是過量鐵誘導胰島β細胞功能障礙的主要原因，由于OGG1是響應氧化應激的管家酶，OGG1缺失與代謝紊亂密切相關，因此作者推測OGG1可能參與過量鐵抑制INS分泌的過程。作者檢測了WT（Ogg1^+/+）和Ogg1敲除（Ogg1^?/?）小鼠的各項指標，發(fā)現Ogg1敲除小鼠的體重略有下降，血清INS水平顯著降低，且在β細胞中表現出細胞內INS水平增加。此外，從Ogg1^?/?小鼠分離的胰島顯示出GSIS受損和細胞內Ca²⁺含量降低。以上數據表明OGG1在葡萄糖刺激的INS分泌中發(fā)揮重要作用。

2、OGG1/SYT7在INS分泌中發(fā)揮重要作用

作者研究發(fā)現SYT7是Ogg1的新的轉錄靶點，為確定SYT7是否是介導OGG1影響INS分泌的確切下游蛋白，在Ogg1敲低的MIN6細胞中過表達SYT7，發(fā)現SYT7過表達顯著逆轉了Ogg1缺乏引起的細胞內INS水平的升高和細胞外INS水平的降低。利用GLP-1（腸促胰素，以葡萄糖依賴性方式增加INS分泌）處理細胞，顯著增加了Ogg1敲低組的細胞外INS水平和Ca²⁺含量，但仍低于對照組，這表明Ogg1/SYT7對INS分泌非常重要。接下來，作者利用AAV8-SYT7在Ogg1^?/?小鼠體內過表達SYT7，發(fā)現過表達SYT7的小鼠胰島的血清INS水平、INS雙相分泌和體外GSIS增加，細胞內INS和血糖水平降低。以上結果表明OGG1/SYT7對INS分泌是必不可少的。

3、過量鐵抑制OGG1與SYT7啟動子的結合

作者研究發(fā)現，高劑量鐵增加胰島中Ogg1蛋白水平；然而，Syt7表達量卻逐漸降低，這與兩個基因之間的正相關關系相矛盾。由于OGG1與底物的結合會受到重金屬的抑制，因此作者推測過量的鐵是否也有類似的作用。進一步實驗發(fā)現鐵對OGG1轉錄調節(jié)功能具有抑制作用，OGG1與8-oxoG特異性結合，FeSO4消除了這種結合。為確定SYT7是否可以改善長期高劑量攝入FeSO4引起的INS分泌受損，作者在鐵過載小鼠體內注射AAV8-SYT7過表達SYT7，發(fā)現AAV8-SYT7逆轉了FeSO4的作用，改善了葡萄糖耐量和INS敏感性；AAV8-SYT7恢復了高鐵喂養(yǎng)誘導的INS水平下降、雙相INS分泌受損和GSIS水平。以上結果表明，鐵暴露抑制OGG1與SYT7啟動子的結合并抑制SYT7轉錄，過表達SYT7可以改善INS分泌水平的降低、分泌囊泡數量的減少以及鐵過載引起的血糖水平的升高。

4、過表達SYT7恢復了db/db小鼠受損的INS分泌

胰島β細胞功能障礙是T2DM的關鍵決定因素。由于db/db小鼠是類似于人類T2DM的INS抵抗動物模型，并且它們也表現出鐵過載，因此作者使用這些小鼠從3周齡開始連續(xù)檢測血清基礎INS水平，發(fā)現3-6周齡的db/db小鼠的血清INS水平低于WT組，表明鐵過載誘導的β細胞INS分泌功能障礙可能在T2DM的進展中發(fā)揮作用。因此，作者利用AAV8-SYT7在db/db小鼠中過表達SYT7，以驗證其是否具有緩解T2DM癥狀的作用。結果顯示SYT7在注射后1周顯著提高db/db小鼠血清INS水平，在維持INS穩(wěn)態(tài)方面具有更好的效果。SYT7過表達或DFO治療顯著下調了血清中過量鐵水平，相比之下，Trulicity組沒有這種作用。體內和離體實驗結果表明，過表達SYT7改善了葡萄糖負荷后INS的分泌。此外，肝內脂肪的消退可以部分表明T2DM得到了有效控制。以上結果表明，SYT7的過表達可以有效地恢復db/db小鼠受損的INS分泌，并部分改善糖尿病癥狀。

本研究發(fā)現過量的鐵通過降低SYT7的表達來損害INS的分泌，進一步確定SYT7是OGG1調節(jié)的一個新的下游因子，這種調節(jié)可能受到鐵過載的干擾?？傊?，本研究揭示了鐵過載通過干擾OGG1對SYT7的轉錄調節(jié)來抑制INS分泌，從而損害胰島β細胞功能的機制。