IF?9.0｜山東中醫(yī)藥大學(xué)孔亮團隊揭示PDK1在糖尿病神經(jīng)病變中的神經(jīng)保護機制
高血糖引起的糖代謝異常是糖尿病(DM)患者神經(jīng)變性和認(rèn)知功能障礙的一個致病因素。丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)-乳酸軸被認(rèn)為是代謝重編程與神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病過程之間的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而，其在糖尿病性神經(jīng)病變中的作用尚不清楚。2023年11月7日，山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院孔亮團隊在Cell Death & Disease?(IF?9.0) 發(fā)表題為“Pyruvate dehydrogenase kinase 1 protects against neuronal injury and memory loss in mouse models of diabetes”的研究論文。文章探討了PDK1在高血糖誘導(dǎo)的異常代謝和神經(jīng)元損傷中的作用和機制，乙酰輔酶A誘導(dǎo)的組蛋白乙?；虷IF-1調(diào)控PDK1的表達，增強PDK1可能對糖尿病小鼠的認(rèn)知恢復(fù)有保護作用。
研究方法與結(jié)果
1、PDK1在糖尿病小鼠海馬神經(jīng)元中減少，在高糖處理的原代神經(jīng)元中增加
以往研究表明，海馬神經(jīng)元損傷可能導(dǎo)致糖尿病小鼠記憶喪失。作者檢測發(fā)現(xiàn)PDK1主要在神經(jīng)元中表達，在糖尿病小鼠海馬背側(cè)(DH)的表達顯著降低，但在高糖(HG)處理的原代神經(jīng)元和Neuro-2a細(xì)胞中卻顯著增加。據(jù)報道，HG可以增加乙酰輔酶A誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞組蛋白超乙?；突虮磉_水平，因此，作者研究了乙酰輔酶A誘導(dǎo)的組蛋白乙酰化對PDK1表達的影響。HG處理后，Pdk1基因啟動子的H3K9乙?；矫黠@升高，使用組蛋白去乙?；敢种苿㏕SA和SAHA處理均顯著提高了原代神經(jīng)元和Neuro-2a細(xì)胞中Pdk1的mRNA水平。以上數(shù)據(jù)表明HG刺激PDK1的表達增加可能依賴于乙酰輔酶A誘導(dǎo)的組蛋白乙?；?。進一步分析發(fā)現(xiàn)HIF-1參與HG誘導(dǎo)的Pdk1轉(zhuǎn)錄激活，并在糖尿病小鼠海馬神經(jīng)元中表達減少。
圖1. HG刺激的神經(jīng)元中，乙酰輔酶A誘導(dǎo)的組蛋白乙?；閷?dǎo)PDK1的表達
2、PDK1過表達可減輕海馬ROS生成和神經(jīng)元凋亡
為了探討PDK1對HG誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡的影響，作者將Lenti-PDK1轉(zhuǎn)染原代神經(jīng)元和Neuro-2a細(xì)胞，PDK1的過表達明顯抑制了HG誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡。接下來，作者研究了PDK1在糖尿病小鼠海馬中的作用，小鼠體內(nèi)注射Lenti-PDK1顯著降低了STZ誘導(dǎo)的ROS釋放，并逆轉(zhuǎn)了STZ誘導(dǎo)的活性Caspase-3和Bax的增加以及Bcl-2的降低，表明PDK1對線粒體丙酮酸代謝的重編程可能減輕糖尿病高血糖誘導(dǎo)的線粒體ROS的產(chǎn)生，并進一步挽救海馬神經(jīng)元的凋亡。最后，作者通過對象識別記憶(ORM)和Morris水迷宮實驗進一步證實海馬PDK1具有預(yù)防高血糖誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡和改善糖尿病小鼠認(rèn)知功能障礙的能力。
圖2. PDK1減少STZ誘導(dǎo)的小鼠海馬中ROS的產(chǎn)生和神經(jīng)元凋亡
結(jié)論
本研究揭示了一種新的神經(jīng)元自我保護機制，即乙酰輔酶A介導(dǎo)的組蛋白乙?；苯由险{(diào)PDK1，并通過抑制PDH活性來防止HG引發(fā)的線粒體代謝過載和氧化應(yīng)激。然而，海馬中HIF-1的減少損害了糖尿病小鼠PDK1的表達和神經(jīng)元保護作用。文章揭示了PDK1在高血糖誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡和記憶喪失中的有效作用，提示PDK1-乳酸軸可作為治療糖尿病神經(jīng)病變的靶點。
