暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院王麗宏教授團(tuán)隊(duì)揭示FGF21通過鐵蛋白途徑抑制鐵死亡改善糖尿病心肌病
文章標(biāo)題：Fibroblast growth factor 21 improves diabetic cardiomyopathy by inhibiting ferroptosis via ferritin pathway
發(fā)表期刊：Cardiovascular Diabetology (IF 8.5)
合作客戶：暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院王麗宏教授研究團(tuán)隊(duì)
AAV9-FGF21上調(diào)小鼠心臟組織中FGF21的表達(dá)
AAV9-shFGF21下調(diào)小鼠心臟組織中FGF21的表達(dá)
研究背景
糖尿病性心肌病（DCM）是2型糖尿病患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚不清楚。盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明鐵死亡在心血管疾病中起重要作用，但對(duì)DCM的研究較少。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21 （FGF21）的作用機(jī)制與鐵死亡密切相關(guān)，被廣泛應(yīng)用于糖脂代謝相關(guān)疾病和心血管疾病的防治研究，但FGF21是否通過抑制鐵死亡改善DCM目前尚未被闡明。
研究結(jié)果
1、FGF21通過鐵死亡途徑調(diào)控DCM
研究證實(shí)鐵死亡在DCM發(fā)病中起重要作用?？紤]到T2DM、鐵死亡和FGF21之間密切聯(lián)系的機(jī)制，研究人員試圖探索FGF21是否可以通過抑制鐵死亡來(lái)緩解DCM，結(jié)果顯示FGF21在DCM中的mRNA和蛋白水平顯著升高，提示FGF21可能在一定程度上調(diào)節(jié)DCM。接下來(lái)分別通過體內(nèi)外干預(yù)模型研究了FGF21在DCM中鐵死亡途徑中的作用。尾靜脈注射過表達(dá)FGF21的AAV9病毒和陰性對(duì)照病毒至HFD/STZ誘導(dǎo)的T2DM或WT小鼠體內(nèi)，數(shù)據(jù)顯示FGF21過表達(dá)可顯著提高心臟組織中FGF21 mRNA和蛋白水平，同時(shí)抑制DCM小鼠的鐵死亡，改善心臟損傷和功能。相反，利用AAV9-shRNA敲低FGF21則顯著降低心臟組織中FGF21的mRNA和蛋白水平，同時(shí)加重DCM小鼠的鐵死亡、心臟損傷和功能。在體外糖尿病心臟損傷模型中，F(xiàn)GF21過表達(dá)抑制HG/ HF誘導(dǎo)的原代心肌細(xì)胞鐵死亡，敲低FGF21則加劇HG/HF誘導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡。
FGF21過表達(dá)可通過鐵死亡途徑減輕小鼠DCM的心臟損傷
2、FGF21通過直接靶向鐵蛋白抑制DCM中的鐵死亡
考慮到FGF21是一種分泌蛋白，研究團(tuán)隊(duì)利用Co-IP分析了心肌細(xì)胞裂解物，然后利用SDS-PAGE來(lái)闡明FGF21在DCM鐵死亡中的作用，分析表明FGF21與細(xì)胞生長(zhǎng)和死亡相關(guān)蛋白結(jié)合，包括FTH1和FTL。隨后對(duì)FGF21進(jìn)行了敲低表達(dá)或過表達(dá)，并在糖尿病心臟損傷的體外模型中評(píng)估了FGF21表達(dá)變化對(duì)FTH1和FTL的影響。結(jié)果表明，F(xiàn)GF21過表達(dá)減輕了HG/HF作用下DCM小鼠心臟組織和原代心肌細(xì)胞中FTH1和FTL蛋白表達(dá)水平的降低，而FGF21敲低進(jìn)一步降低了二者蛋白表達(dá)水平，表明FGF21調(diào)節(jié)DCM中FTH1和FTL蛋白水平的變化。此外，轉(zhuǎn)染FTH1-si和/或FTL-si可削弱FGF21過表達(dá)對(duì)HG/HF刺激的心肌細(xì)胞的保護(hù)作用；轉(zhuǎn)染FTH1-OE和/或FTL-OE則逆轉(zhuǎn)了FGF21敲低對(duì)HG/HF刺激的心肌細(xì)胞的有害影響。這些結(jié)果共同表明，F(xiàn)TH1和FTL是FGF21抑制鐵死亡以改善DCM的下游因子。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)FGF21通過抑制蛋白酶體和自噬溶酶體途徑中的鐵蛋白降解來(lái)延長(zhǎng)鐵蛋白的半衰期。
FGF21的下游因子FTH1和FTL對(duì)DCM的鐵死亡有抑制作用
研究結(jié)論
本研究強(qiáng)調(diào)了鐵死亡在DCM中的重要性，并闡明了FGF21通過抑制鐵死亡改善DCM的作用和機(jī)制。具體而言，F(xiàn)GF21通過與FTH1和FTL結(jié)合，通過自噬-溶酶體和蛋白酶體途徑阻止其過度降解，從而延長(zhǎng)鐵蛋白的半衰期并上調(diào)其表達(dá)，從而抑制DCM中的鐵死亡。研究結(jié)果為DCM的發(fā)病機(jī)制和治療提供了新的見解，并為FGF21在T2DM特別是DCM中的治療潛力提供了有力的證據(jù)。
