華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院高紅宇/顏奇研究團隊揭秘鐵死亡與腎間質纖維化的關鍵聯系
文章標題：Inhibition of tubular epithelial cells ferroptosis alleviates renal interstitial fibrosis by reducing lipid hydroperoxides and TGF-β/Smad signaling
發(fā)表期刊：Cell Communication and Signaling (IF 8.9)
合作客戶：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院高紅宇/顏奇研究團隊
維真助力
基因信息
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GPX4：谷胱甘肽過氧化物酶 4
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實驗動物
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8周齡C57BL/6小鼠
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病毒產品
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AAV9-mGPX4 、AAV9-vector
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病毒用量
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2.0×10^10 pfu
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注射方式
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腎實質內注射
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AAV載體有效介導GPX4在小鼠腎小管上皮細胞過表達
研究背景
腎臟疾病是現代社會的主要健康問題，腎纖維化是慢性腎臟病（CKD）的最終共同途徑，但目前治療手段有限。鐵死亡作為一種非凋亡形式的調節(jié)性細胞死亡，參與多種疾病進程，在CKD中鐵過載可導致腎損傷和纖維化，抑制鐵死亡可能是緩解腎纖維化的有效策略。谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是鐵死亡的關鍵調節(jié)因子，但其在纖維化腎臟中影響鐵死亡的具體機制尚不清楚。
研究結果
1.抑制鐵死亡減弱UUO誘導的腎纖維化中TGFβ-Smad信號的激活
通過構建單側輸尿管梗阻（UUO）小鼠模型，研究發(fā)現鐵死亡在腎小管上皮細胞（TECs）中持續(xù)發(fā)生，且與腎間質纖維化進程密切相關；對UUO小鼠使用鐵死亡抑制劑Fer-1，結果表明抑制鐵死亡能有效緩解腎纖維化。此外，Fer-1處理后，梗阻腎臟中TGF-β及其關鍵下游效應物p-Smad2、p-Smad3，以及CTGF、PDGFB和FGF2的水平顯著降低，表明Fer-1通過抑制TGF-β/Smad信號通路，減少了促纖維化細胞因子的釋放，進而減輕了腎間質纖維化。體外實驗進一步驗證Fer-1能有效改善TGF-β誘導的HK-2細胞鐵死亡積累并緩解細胞纖維化。上述結果證實鐵死亡在腎纖維化過程中起著關鍵作用，它通過持續(xù)激活 TGF-β/Smad信號通路，促進下游促纖維化因子的釋放，最終導致纖維化的發(fā)生，而抑制鐵死亡可以有效減輕TGF-β誘導的纖維化反應。
UUO期間TGF-β/Smad信號激活通過Fer-1抑制TEC鐵死亡而減弱
2.UUO期間，GPX4過表達小鼠的TEC鐵死亡得到修復
為進一步明確TEC鐵死亡在腎間質纖維化中的作用，研究團隊采用AAV載體將mGPX4導入小鼠腎臟近端TECs，成功實現了GPX4在小鼠腎臟組織中的有效過表達。在 UUO 14 天后，注射AAV9-Vector的對照組小鼠出現GPX4 表達下降、脂質氫過氧化物（4-HNE）積累以及TUNEL陽性細胞增多的現象；而在GPX4過表達小鼠中，這些鐵死亡相關的變化被顯著抑制。同時，脂質代謝酶ACSL4和LPCAT3在GPX4過表達小鼠中也有效降低。這表明在 UUO 過程中，過表達 GPX4 能夠有效修復 TECs 的鐵死亡，逆轉鐵死亡的進展。對UUO誘導的小鼠腎臟進行觀察，發(fā)現其出現嚴重的形態(tài)學病變，如腎小管擴張、腎小管間質擴張以及間質膠原沉積，而 GPX4 過表達（GPX4-OE）的小鼠腎臟形態(tài)學異常明顯減少，表明GPX4過表達減輕了腎臟的病理損傷。免疫熒光分析發(fā)現 GPX4-OE 顯著抑制纖維化標志物表達水平，這些實驗結果證明GPX4過表達保護TEC免受鐵死亡，減輕腎間質纖維化。進一步分析發(fā)現抑制TEC鐵死亡可通過抑制TGF-β/Smad信號通路，對腎間質纖維化起到保護作用。
GPX4過表達的小鼠因鐵死亡缺陷而減輕UUO誘導的腎間質纖維化
研究結論
本研究揭示腎小管上皮細胞鐵死亡是腎纖維化疾病的關鍵病理機制，抑制TECs鐵死亡可有效改善腎間質纖維化，顯著降低促纖維化因子的表達，其作用機制與抑制TGF-β/Smad信號通路有關。這表明抑制TECs鐵死亡可能是預防和治療CKD的一種有前景的策略。
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