Nature (IF 50.5)｜多巴胺動(dòng)力學(xué)對(duì)于運(yùn)動(dòng)非必需但促進(jìn)獎(jiǎng)勵(lì)反應(yīng)
多巴胺信號(hào)傳遞模式在受體激活的動(dòng)力學(xué)和空間分布上存在差異，關(guān)于這些模式如何影響運(yùn)動(dòng)功能、動(dòng)機(jī)和學(xué)習(xí)，長(zhǎng)期以來(lái)一直存在爭(zhēng)論。2024年10月16日，哈佛醫(yī)學(xué)院的Pascal S. Kaeser研究團(tuán)隊(duì)在Nature (IF 50.5)在線發(fā)文“Dopamine dynamics are dispensable for movement but promote reward responses”，研究結(jié)果闡明動(dòng)作電位誘導(dǎo)的多巴胺釋放對(duì)于運(yùn)動(dòng)功能和運(yùn)動(dòng)開(kāi)始的亞秒精度非必需，但在獎(jiǎng)勵(lì)引導(dǎo)行為中促進(jìn)動(dòng)機(jī)和表現(xiàn)。
部分研究結(jié)果
1、動(dòng)作電位誘導(dǎo)的多巴胺釋放受損未影響正常運(yùn)動(dòng)功能
研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了RIM基因敲除的小鼠，在急性腦切片中，電誘導(dǎo)的多巴胺釋放是由動(dòng)作電位介導(dǎo)的，當(dāng)使用安培法或電生理學(xué)評(píng)估時(shí)，這些小鼠的多巴胺釋放嚴(yán)重受損，且釋放在背紋狀體區(qū)域中斷。在RIM消融后，使用多巴胺傳感器GRABDA2m進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)在多個(gè)位置使用安培法測(cè)試，發(fā)現(xiàn)整個(gè)背紋狀體誘導(dǎo)的多巴胺釋放嚴(yán)重受損。值得注意的是，在RIM cKODA小鼠中未檢測(cè)到基本運(yùn)動(dòng)功能損傷，并且基礎(chǔ)細(xì)胞外多巴胺水平依然存在。進(jìn)一步評(píng)估表明自發(fā)運(yùn)動(dòng)的啟動(dòng)依賴于多巴胺信號(hào)，但動(dòng)作電位誘導(dǎo)的多巴胺釋放似乎是可有可無(wú)的。這些發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充了先前的研究，表明多巴胺耗盡的動(dòng)物在強(qiáng)烈的外部刺激下可以啟動(dòng)運(yùn)動(dòng)。
干擾誘導(dǎo)多巴胺釋放后的正常運(yùn)動(dòng)功能
2、左旋多巴能恢復(fù)運(yùn)動(dòng)，但不能恢復(fù)多巴胺動(dòng)力學(xué)
以往研究表明利血平介導(dǎo)的多巴胺耗竭或多巴胺受體的阻斷會(huì)破壞運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)，施加多巴胺前體左旋多巴可恢復(fù)運(yùn)動(dòng)。目前尚不清楚左旋多巴是否能恢復(fù)一些快速的多巴胺動(dòng)力學(xué)，以及它如何可能導(dǎo)致持續(xù)的受體激活仍然不確定。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了左旋多巴是否在不恢復(fù)多巴胺動(dòng)力學(xué)的情況下促進(jìn)運(yùn)動(dòng)。腹腔注射利血平來(lái)消耗多巴胺，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)遲緩，消除紋狀體多巴胺波動(dòng)，隨后靜脈注射左旋多巴恢復(fù)了運(yùn)動(dòng)并提高了基線多巴胺，但未能重建多巴胺動(dòng)力學(xué)。進(jìn)一步測(cè)試發(fā)現(xiàn)RIM cKODA小鼠運(yùn)動(dòng)對(duì)利血平耗竭敏感，補(bǔ)充左旋多巴可恢復(fù)運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)；利血平或利血平加左旋多巴可消除運(yùn)動(dòng)開(kāi)始時(shí)RIM cKODA小鼠的少量GRABDA熒光增加。這些數(shù)據(jù)表明，左旋多巴在不增強(qiáng)快速多巴胺動(dòng)力學(xué)的情況下改善了運(yùn)動(dòng)。
左旋多巴能恢復(fù)運(yùn)動(dòng)，但不能恢復(fù)多巴胺動(dòng)力學(xué)
3、動(dòng)作電位誘導(dǎo)的多巴胺釋放促進(jìn)獎(jiǎng)勵(lì)反應(yīng)
通過(guò)食物相關(guān)條件位置偏好以及氣味引導(dǎo)的感知決策兩項(xiàng)任務(wù)評(píng)估，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)強(qiáng)化學(xué)習(xí)過(guò)程不需要?jiǎng)幼麟娢徽T導(dǎo)的多巴胺釋放。相比之下，它細(xì)化了獎(jiǎng)勵(lì)導(dǎo)向的運(yùn)動(dòng)，因?yàn)樗闹袛嘤绊懣焖俸鸵恢碌谋憩F(xiàn)。隨后，為了測(cè)試與獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)測(cè)錯(cuò)誤相關(guān)的多巴胺信號(hào)的作用，研究人員采用了概率性提示-獎(jiǎng)勵(lì)關(guān)聯(lián)任務(wù)中，發(fā)現(xiàn)RIM cKODA小鼠多巴胺動(dòng)態(tài)和通過(guò)預(yù)期舔舐評(píng)估的條件反應(yīng)受到破壞，盡管這些小鼠可以學(xué)會(huì)做出基于獎(jiǎng)勵(lì)的決定，但條件性的行為反應(yīng)受損。
RIM cKODA小鼠在概率提示-獎(jiǎng)勵(lì)關(guān)聯(lián)任務(wù)中的預(yù)期行為中斷
研究結(jié)論
本研究闡明動(dòng)作電位誘導(dǎo)的多巴胺釋放對(duì)于運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)非必需，但促進(jìn)獎(jiǎng)勵(lì)導(dǎo)向行為，揭示了多巴胺信號(hào)模式在自發(fā)運(yùn)動(dòng)和獎(jiǎng)勵(lì)條件行為中的獨(dú)特作用。
